Нанотехнології в боротьбі з онкологічними захворюваннями

Матеріал опубліковано в рамках конкурсу Tech Today Awards

Серед нагальних проблем сучасності особливе місце належить проблемі боротьби з онкологічними захворюваннями. Хвороби цього типу викликають страх та асоціацію зі «смертельним вироком», хоча насправді це – лише діагноз і більшість онкологічних хвороб на ранніх стадіях виявлення повністю піддаються лікуванню. Невтішним є факт зростання захворювань на рак по всьому світу, і Україна – не виняток. У своєму останньому звіті Всесвітня організація охорони здоров’я зробила наступний висновок: кількість нових випадків онкологічних захворювань зросте на 70% до 2032 року, досягнувши цифри 22 млн на рік, коли у 2012-му ця цифра складала 14 млн.

На сьогодні існують потужні методики боротьби з раком, такі як хірургічне лікування, хіміотерапія та променева терапія (радіотерапія). Останні дві методики характеризуються досить високою ефективністю, але водночас є агресивними з низкою побічних ефектів, які негативно впливають на нормальне функціонування організму та на якість життя в цілому. У випадку хіміотерапії введені медикаменти розповсюджуються по всьому організму і для того, щоб досягти потрібної концентрації препарату в області пухлини, необхідно застосовувати «величезні» дози. А це має нищівний вплив не тільки на злоякісні утворення, але й суттєво пригнічує життєдіяльність здорових органів. Тому досить часто хворий повинен відмовитись від лікарського препарату, який йому дійсно допомагає, тільки для того, щоб вберегти організм від остаточної руйнації. У свою чергу, дози опромінення, отримані під час радіотерапії, вражають як саму пухлину, так і «живі» тканини в її околі. У зв’язку з цим виникають важливі запитання: «Чи існує можливість зосередження терапевтичного впливу лише на ракову пухлину? Як можна зменшити шкідливі побічні ефекти?» Сучасний розвиток високих технологій дає відповідь на це питання – магнітна гіпертермія виступає однією з найбільш перспективних і безпечних методик з локалізацією впливу лише на злоякісне утворення, і поступово вводиться у світову лікувальну практику.

Магнітна гіпертермія (МГТ) є представником класу методик, відомих під загальною назвою «лікувальна гіпертермія». Термін «гіпертермія» означає підвищення температури тіла, коли воно отримує або виробляє більше тепла, ніж віддає. Принцип МГТ оснований на добре встановленому факті, що ракові пухлини є більш піддатливими до дії тепла, ніж здорові тканини організму. Зокрема, відомо, що нагрівання до температур 42–45 °С підвищує чутливість вражених клітин до застосування хіміотерапії або радіотерапії. При цьому дози ліків або опромінення можна значно зменшити (вдвічі, а то й втричі у порівнянні з самостійним застосуванням згаданих методик). А це значно зменшує побічні ефекти! Окрім цього, шляхом нагрівання до 46–50 °С можна повністю зруйнувати ракові клітини (в медицині цей процес називають термоабляцією).

Як, напевно, вже зрозуміло, далі мова піде про використання «чогось» магнітного, що, власне, і є причиною або джерелом нагрівання пухлини до вказаних температур. Основним компонентом МГТ є використання магнітної рідини (інколи методику ще називають магнітною рідинною гіпертермією). Магнітна рідина – це водний розчин магнітних частинок з надзвичайно малими розмірами – порядку кількох десятків мільйонних часток від одного міліметра. Такі розміри відповідають кільком десяткам атомів, розміщених в ряд, а розділ науки, що займається виготовленням і вивченням властивостей таких об’єктів називається нанотехнологією (один нанометр (нм) якраз відповідає одній мільйонній міліметра (мм)). Концентрація таких частинок (далі наночастинок) у магнітній рідині може складати лише декілька відсотків, що значно менше концентрації ліків, яку зазвичай вводять при хіміотерапії.

Чому саме магнітні наночастинки? По-перше, їхнє місцезнаходження можна ефективно контролювати магнітним полем, що дозволяє зосередити і утримувати їх у місці пухлини. По-друге, саме магнетизм цих наночастинок обумовлює їхнє нагрівання за певних умов. А саме, коли зовнішнє магнітне поле починає швидко змінюватись, воно індукує в наночастинках фізичні процеси, які перетворюють енергію цього поля в тепло – тобто наночастинки нагріваються.

МГТ має три важливі етапи: перший – введення магнітної рідини і її зосередження в області пухлини; другий – розігрів наночастинок у прикладеному змінному магнітному полі; третій – застосування хіміотерапії або радіотерапії при досягненні і підтриманні температури 42–45 оС, чи подальше нагрівання тканин до температур руйнування ракових клітин, 46–50 °С (термоабляція). Таким чином, магнітні наночастинки відіграють роль індукторів тепла, котрі локально нагрівають оточуюче їх середовище (пухлину) до необхідної температури для забезпечення необхідного терапевтичного ефекту.

Режим розігріву магнітних наночастинок на другому етапі має важливе значення і залежить від параметрів як самих наночастинок, так і прикладеного змінного магнітного поля. Параметрами змінного магнітного поля, які слід ретельно підбирати, є амплітуда (максимальна величина поля) та частота (швидкість зміни поля). Від вказаних параметрів залежить швидкість нагрівання, а значить і час досягнення необхідної температури t. При цьому критичне значення відіграє точний контроль співвідношення між температурою нагрівання пухлини Т та часом t. Чому співвідношення «T–t» настільки важливе? Відповідь на це питання випливає з медичних обмежень на температури, до яких можна нагрівати тканини нашого організму. Виявляється, коли T перевищує 50 °С або час впливу змінним полем більший, ніж певне критичне значення – так, ракові клітини загинуть, однак здорові клітини організму також зазнають ураження. З іншого боку, якщо T нижча 42 °С або час впливу досить малий – не будуть досягнуті умови для ефективного терапевтичного впливу. Більше того, в останньому випадку присутня завуальована небезпека – нагрівання ракових клітин до 39 °С навпаки стимулює їх швидке розмноження. Інша важлива проблема МГТ – це досягнення рівномірного нагрівання ракової пухлини, що напряму залежить від того, наскільки однорідно розподілені наночастинки в ній. У випадку неоднорідного розподілу пухлина буде нагріватися в одних областях більше, а в інших – менше, і тоді протягом одного і того ж часу t є суттєва небезпека перегріву або недогріву її окремих частин.

Коректний контроль співвідношення «T–t» та досягнення однорідного розподілу наночастинок в області пухлини забезпечують ефективність МГТ та, що надзвичайно важливо, її безпечність для живих організмів. Однак, існують також інші важливі характеристики, над оптимізацією яких і працюють сучасні науковці у області хімії, фізики, біології та медицини! По-перше, магнітні наночастинки мають відповідати жорстким критеріям: (1) вони мають бути виготовленими (або покритими) з нетоксичного матеріалу, (2) не злипатися для забезпечення однорідного розподілу в пухлині і запобігання тромбоутворенню, (3) мати розміри менше 70 нм для ефективного проникнення в клітини, і, в той самий час, (4) характеризуватися ефективним нагріванням у змінному магнітному полі. По-друге, для ефективного нагрівання наночастинок, амплітуда і частота змінного магнітного поля мають бути якомога вищими. З іншого боку, для безпечного впливу поля на живі тканини організму накладаються медичні обмеження на величини даних параметрів: так, частота повинна знаходитись в межах від 50 кГц до 10 МГц, а амплітуда не перевищувати 18 кА/м (це – приблизно в 500 разів більше за магнітне поле Землі, але менше за поля, створені побутовими магнітами). Окрім того, збільшення частоти приводить до зменшення глибини проникнення поля у тканини.

Вперше на можливість локального нагрівання злоякісних пухлин з використанням магнітних частинок вказала група американських вчених на чолі з Р. Гілхристом у 1957 році, яка проводила дослідження по нагріванню лімфатичних вузлів у собак за допомогою маленьких частинок оксиду заліза. З того часу було отримано багато обіцяючих результатів по боротьбі з раком у тварин. Перші ж спроби застосувати МГТ для лікування людей, проведені групою німецьких вчених на початку 2000-х років, довели її ефективність та безпечність.

На сьогодні, існує єдина у світі комерційна клініка MagForce (http://www.magforce.de), створена у Німеччині у 1997 році, яка вперше отримала дозвіл від європейської медичної спільноти на використання методики МГТ для лікування раку. Дана група вчених використовує магнітні наночастинки оксиду заліза (магнетиту) розмірами 15 нм, покритих спеціальною біосумісною полімерною оболонкою (аміносілан). Вибір саме магнетиту не є дивним, оскільки він характеризується слабкою токсичною дією і навіть існують відомості, що наш організм може сам його виробляти. З іншого боку, наночастинки магнетиту ефективно нагріваються у змінному магнітному полі. Як найбільш безпечні для пацієнтів, обрані величини параметрів магнітного поля – амплітуда 2–15 кА/м та частота 100 кГц. Основний терапевтичний ефект досягається за допомогою нагрівання пухлини до 43 °С протягом однієї години з наступним застосуванням радіотерапії. Також здійснюється мінімальне хірургічне втручання: з метою контролю температури, у місцезнаходження пухлини та сусідньої здорової тканини вводяться спеціальні термометри. Курс лікування складається з двох сеансів на тиждень, загальною тривалістю лікування – три тижні. Перша контрольна група (2014 – початок 2016 рр.) налічувала 59 пацієнтів з мультиформною гліобластомою мозку. Результати застосування МГТ у комбінації з променевою терапією збільшили середній час життя в групі з 6,2 до 13,4 місяців, тобто вдвічі, причому тяжких побічних ефектів не було виявлено! На даний момент продовжуються дослідження контрольної групи з 90 пацієнтів з пухлинами мозку та 80 пацієнтів з раком простати, підшлункової залози та стравоходу.

Хоча на сьогодні вже отримані вражаючі результати по застосуванню МГТ для лікування раку, проте існує широке поле для якісно нового розвитку даної методики. У клініці MagForce навчилися контролювати співвідношення «T–t» зовнішнім чином у процесі нагрівання за допомогою хірургічного вживлення термометрів в область пухлини. Коли ці термометри показують температуру 43 °С, змінне магнітне поле вимикається. Це цілком справедливий метод, хоча залишаються певні незручності із вживленими термометрами, а також, що головне, контроль за температурою має певну інертність, що може призводити до перегріву здорових тканин. У зв’язку з цим, наступним важливим кроком у розвитку МГТ є відшукання такого фактору впливу, за рахунок якого можна було б підтримувати необхідну температуру (наприклад, 42–45 °С) в області пухлини без зовнішнього втручання. І таке завдання  вирішується!

Як відомо з фізики, магнітні матеріали у змінному магнітному полі ефективно нагріваються, коли знаходяться у магнітно впорядкованому стані (в такому стані перебувають, наприклад, побутові магніти). Однак, вище певної критичної температури Tкр вони втрачають магнітне впорядкування і, разом з тим, властивість до ефективного розігріву. Таким чином, дана критична температура Tкр може виконувати роль термостатичного перемикача, який вмикається, коли T < Tкр, і вимикається, коли T > Tкр. Такий механізм дозволяє підтримувати постійною температуру в області пухлини необхідний час без зовнішнього контролю за температурою. Методика МГТ на основі магнітних матеріалів, які «самі контролюють свою температуру», була названа самоконтрольованою. Таким чином, основною задачею самоконтрольованої магнітної гіпертермії залишається знаходження магнітних матеріалів з Tкр = 42–45 °С або 46–50 °С, які б відповідали усім необхідним вимогам.

Наночастинки магнетиту, які широко використовуються у клініці MagForce, мають дуже високу критичну температуру Tкр ? 585 °С, і не можуть бути використані у самоконтрольованій МГТ. Магнітні наночастинки на основі класу матеріалів заміщених манганітів лантану з хімічною формулою (La,Sr)MnO3 є одними з найкращих кандидатів для застосування у самоконтрольованій МГТ, оскільки їхню критичну температуру Tкр можна легко вибрати у межах від 42 до 77 °С, підбираючи відповідний хімічний склад. Вперше ідею використання наночастинок манганітів для реалізації самоконтрольованої МГТ було запропоновано у 2002 році, але дослідження в цьому напрямку активізувалися лише після публікації експериментальних результатів групи чеських та французьких вчених на чолі з Е. Поллертом у 2006 році. На сьогодні ведеться активна наукова робота по вивченню та оптимізації властивостей цих матеріалів.

Починаючи з 2010 року, в Україні також розгорнута активна дослідницька діяльність по можливості застосування СМГТ на основі наночастинок манганітів. У цих дослідженнях беруть активну участь чотири наукові інститути Національної академії наук України – Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології імені Р. Є. Кавецького, Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В. І. Вернадського, Інститут фізики та Інститут магнетизму. За цей невеликий період часу вже досягнуто значних результатів. Розроблена нашими вченими методика самоконтрольованої МГТ на основі наночастинок манганітів була застосована до контрольної групи з 50 гризунів. Досліджувалась динаміка росту карциноми Герена (дослідження – на щурах), карциносаркоми Уокера-256 та карциноми легень Льюіса-3LL (дослідження – на мишах). Магнітна рідина вводилася локально у пухлину (стегно гризуна) лише перед першим застосуванням терапії. Далі за допомогою спеціально розробленої конструкції «гамак» область пухлини розташовувалась в магнітній котушці, яка створювала змінне магнітне поле з амплітудою до 7,7 кА/м та частотою 300 кГц. Максимальна температура розігріву пухлин відповідала 45–46 °С, тоді як у прилеглих здорових тканинах – лише 37 °С. У середньому тривалість терапевтичного курсу самоконтрольованої МГТ складала 30 хвилин та повторювалась 3–4 рази на день з перервою в 2–3 дні протягом місяця. Отримані результати застосування самоконтрольованої МГТ окремо, у поєднанні з хіміотерапією (на основі цисплатину з дозою d = 1,5 мг/кг), окремо хіміотерапії (d = 3 мг/кг) та за відсутності терапії довели високу ефективність методики. Так, самоконтрольована МГТ у поєднанні з хіміотерапією приводить до повної регресії пухлин у 75 % щурів та 80 % мишей!

У підсумку, методика МГТ дозволяє локалізувати терапевтичний вплив лише в області ракової пухлини, залишаючи неушкодженими здорові тканини організму і мінімізуючи побічні ефекти. Клінічні дослідження і експерименти показують високу ефективність лікування раку за допомогою МГТ, і доводять повну безпеку її застосування. Ідея самоконтрольованої МГТ, коли магнітні наночастинки самостійно запобігають небажаному перегріву, має змогу перевести методику на якісно новий рівень. Визначним є те, що українські вчені також активно працюють над даною проблематикою і мають значні успіхи. Таким чином, розвиток МГТ посилює сучасний арсенал методик у боротьбі із раковими захворюваннями і наближає людство до остаточної перемоги.

Автор: Юлія Тихоненко-Поліщук,

Аспірантка Інституту магнетизму НАН України та МОН України